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全球乙肝在研新药盘点!你想知道的都在这里

转载 夜阑风2023/01/03 21:40:25 发布 IP属地:未知 来源: 医学界消化频道 作者: 6964 阅读 0 评论 0 点赞

仅供医学专业人士阅读参考



「消化新药来了」,有你想知道的药物新进展!

乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝炎是全球常见的感染性疾病,其具有传染性较强、传播途径多样、流行性广泛和发病率高等特点。中国曾是世界上乙肝感染率最高的国家,尽管近年来感染率得到了有效的控制,但如何治愈慢性乙型肝炎患者仍是尚未攻克的难题。

目前,慢性乙肝的治愈目标可分为三种:

(1)部分治愈, 指一定疗程后血清HBV DNA持续检测不到,但血清HBsAg仍可检出;

(2)临床治愈, 指一定疗程治疗后血清HBsAg消失,血清中HBV DNA检测不到,肝组织炎症和纤维化减轻等;

(3)完全治愈, 指血清HBsAg检测不到,HBV DNA完全清除。

目前,慢性乙肝患者通过一线药物疗法很容易实现部分治愈,而追求完全治愈目前仍不现实。 相对而言,临床治愈具有较高的可行性,追求临床治愈可使患者的临床结局得到很大程度的改善。 因此,临床治愈也是众多在研新药追求的治疗目标。 本文对近年来慢性乙肝在研的几个代表性药物进行盘点。

01

乙肝病毒(HBV)靶向疗法

直接靶向疗法——HBV核心蛋白抑制剂

(1)ABI-H0731和ABI-H2158 ,Ib~II期临床试验

在一项Ib期临床试验中,给HBeAg阳性和阴性患者服用ABI-H0731,试验剂量分别为100mg、200mg和300mg,治疗28天时各组HBV DNA皆显著下降,其血清HBV RNA也相应下降,但HBeAg和HBsAg无明显下降。在另一项Ib研究中,HBeAg阳性CHB患者服用第二代核心蛋白抑制剂ABI-H2158 (剂量300mg) 治疗14天,HBV DNA和HBV RNA皆出现下降,但HBsAg未发生显著变化。

(2)甲磺酸莫赛定 ,联合治疗II期临床试验

甲磺酸莫非赛定是中国首个开展临床研究的A类核心蛋白抑制剂,IIb临床试验结果显示,在治疗24周时,GLS4/RTV (利托那韦) 联合恩替卡韦治疗组HBV RNA和HBSAg下降程度明显优于恩替卡韦单药组。

间接靶向疗法——HBV基因表达抑制剂

(1)JNJ3898,I期临床试验

JNJ3898是针对HBV所有RNA的小干扰RNA (small interfering RNA,siRNA) 在Ib临床试验中,给HBeAg阳性或阴性、核苷 (酸) 治疗或初治患者,在第0、28天和56天注射本品同时口服TDF或ETV直到治疗结束。结果显示,本品可以产生大于1 log10IU/ml 的HBsAg下降,而且能持续未次给药后48周,同时伴有HBV RNA、HBсrAg及HBeAg水平下降 (EASL2020年会资料) 。

(2)VIR 2218,II期临床试验

VIR 2218是与GalNAc结合的siRNA,针对HBV基因重叠区,能阻断所有HBV mRNA的表达。在HBeAg阳性/阴性患者中,间隔4周皮下注射两针200mg,可以使HBsAg水平降低1 log10IU/ml以上。在24周时,HBsAg平均下 降1.43 log10IU/ml。

(3)RG6346,II期临床试验

RG6346是人工合成的与GalNA结合的双链RNA干扰 (double-stranded RNA interfering,dsRNAi) ,能诱导各种HBsAg mRNA降解。在Ia/IIb期临床验中,HBeAg阳性/阴性乙肝患者均有显著、持续的HBsAg降低,在停药后仍可持续300多天。此外,该药安全性和耐受性良好,仅有几例初治患者有自限性ALT升高。

02

宿主免疫系统靶向疗法

(1)R07020531,联合治疗II期临床试验

R07020531是Toll样受体7 (Toll-like receptor T,TLRT) 激动剂,Ib期临床试验显示,在HBV DNA抑制的乙肝患者中,口服6周仅有小幅度HBsAg下降,但可持续到停药后6周 [美国肝病研究学会(AASLD)2019年会资料] 。

(2)GS9688,II期临床试验

GS9688是TLR8激动剂,在IIa期临床试验中,48例HBeAg阳性/阴性患者,已接受口服抗病毒药物治疗,继续口服抗病毒药物后治疗24周,HBsAg水平轻度下降,并持续到停药后24周。但HBsAg转阴率仅为5%。健康人和CHB外周血单个核细胞 (PBMC) 体外试验表明,GS-9688的作用机制可能是通过诱导PBMC产生多种细胞因子,从而活化多种抗病毒效应T细胞,对不同的免疫调节细胞亚群有不同的调控作用 (EASL2020年会资料) 。

表1:其他在研药物进展汇总



乙肝的新药研发一直都是艰难曲折的,近年来并未出现令人惊喜的重要进展。从2020年开始,由于疫情影响,大部分的在研药物处于进展缓慢甚至停滞的状态。因此,一些药企公司开始对药物的联合治疗方案进行了探索。在未来,慢性乙肝的治疗和新药研发仍任重道远,但我们对于慢性乙肝完全治愈目标的追求永不会停止。


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